L'inflammation du cerveau: Un élément clé dans la maladie de Parkinson

thumbnail_Amin2019m-e1575215342937

Amin BENADJAL

PhD student in Neuroscience Laboratoire du Dr Alain CHEDOTAL Développement, évolution et fonction des systèmes commissuraux. Institut de la Visison - Co-Fondateur de Connectome In Science
Les microglies, cellules immunitaires résidentes du cerveau,jouent un rôle fondamental dans la protection et le maintien de l’intégrité du système nerveux central. En fonction des différents signaux environnementaux, elles changent de morphologie et participent à différents processus tels qu’une réaction inflammatoire à la suite de la présence d’un agent pathogène ou d’une dégénérescence neuronale. Or, dans la maladie de Parkinson, les neurones dopaminergiques de la substance noire dégénèrent spécifiquement causant des symptômes moteurs. C’est pour cette raison que les chercheurs se sont intéressés au lien possible entre la maladie de Parkinson et l’inflammation médiée par la microglie.

La maladie de Parkinson et la réaction inflammatoire

La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurodégénérative la plus présente dans le monde. Elle est caractérisée par une dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire se traduisant par des troubles locomoteurs sévères. Pour la majorité des cas, les causes de cette neurodégénérescence restent encore très peu connues. Depuis quelques années, le rôle de l’inflammation dans les maladies neurodégénératives est devenu un axe de recherche extrêmement important. La compréhension des mécanismes inflammatoires dans ces maladies a permis de mieux déchiffrer les pathologies et développer ainsi des stratégies thérapeutiques adéquates. L’un des acteurs phare de la neuroinflammation est la microglie. En effet, la microglie est une cellule faisant partie du système immunitaire inné et permet de protéger le système nerveux central (SNC) d’agents pathogènes mais aussi des cellules endommagées. Nous faisons ici une revue des récentes découvertes concernant la réactivité des cellules microgliales chez des patients parkinsoniens ou dans des modèles animaux présentant un syndrome parkinsonien.

Réactivité microgliale chez les patients parkinsoniens

Depuis quelques années, les chercheurs et les médecins s’intéressent à la mise en place de biomarqueurs pour étudier, comprendre, voire suivre la maladie. L’un d’entre eux, le PK-11195, permet grâce à la tomographie par émission de proton (PET-scan) de mettre en évidence une réaction inflammatoire au niveau du CNS. En effet, en cas de lésion cérébrale, le PK-11195 se lie aux cellules gliales et par PET scan, il est possible de comparer les patients des sujets sains dans le but de mettre en évidence un différentiel d’activation microgliale. Grâce à ce marqueur, il a été démontré que les patients parkinsoniens présentaient une neuroinflammation plus importante que les sujets contrôles (Bartels and Leenders, 2007). De plus, d’après une étude de cohorte, la réactivité microgliale ne semble pas corréler avec la sévérité des symptômes et semble apparaître précocement dans la maladie (Gerhard et al., 2006). Entre autres, des études chez des souris transgéniques surexprimant l’α-synucléine, il a été montré que l’activation précoce des microglies étaient médié par l’α-synucléine sécrétée (Su et al., 2008). L’ensemble de ces informations suggère que chez les patients parkinsoniens, il y a une accumulation de l’α-synucléine qui va ensuite être sécrétée et induire par liaison à la microglie, l’activation de cette dernière. La réactivité microgliale se traduit par un changement de morphologie rendant la cellule plus ramifiée, sans doute pour sonder de manière plus fine son environnement. De plus, la microglie va libérer des cytokines permettant l’activation astrocytaire et le recrutement des cellules du système immunitaire adaptatif (Wang et al., 2015). Ce mécanisme d’activation microgliale est essentiel pour éviter au système nerveux central d’accumuler des cellules dysfonctionnelles. La microglie va également permettre la phagocytose des neurones endommagés (Neher et al., 2011). Cependant, il existe une contrepartie à ce système de clairance : une fois la microglie activée elle va produire et libérer des réactifs dérivés de l’oxygène (ROS en anglais pour reactive oxygen species) qui sont néfastes pour les neurones. De plus, la neuromélanine dans les neurones semble aussi induire une activation microgliale et contribuer à la libération de ROS (Zhang et al., 2011). Donc il y a un équilibre fragile entre le rôle protecteur et délétère des microglies. Dans les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, il va y avoir une forte activation microgliale provoquée par la dégénérescence des neurones qui va induire une forte libération de ROS alimentant la boucle d’activation microgliale conduisant probablement à une rupture de cet équilibre en faveur d’une sur-inflammation conduisant à une plus forte dégénérescence neuronale. Il reste encore à savoir pourquoi la réactivité microgliale ne semble pas s’amplifier avec la sévérité des symptômes qui est quant à elle corrélée avec la dégénérescence des neurones (Ding et al., 2017). Il pourrait sans doute s’agir d’une saturation énergétique des microglies n’étant plus capable de répondre à une neurodégénérescence ou bien un feedback négatif de l’activation sur du long terme. Bien que les microglies agissent en première ligne de défense dans le SNC, le recrutement du système immunitaire adaptatif joue un rôle clé dans la maladie de Parkinson.

Recrutement des Lymphocytes au niveau du système nerveux central chez les patients Parkinsoniens

Grâce à des marquages immunologiques sur des coupes de cerveau post-mortem provenant de patients Parkinsoniens, une infiltration lymphocytaire a été mis en évidence (Brochard et al., 2008). Les lymphocytes vont permettre d’augmenter la réaction inflammatoire avec la sécrétion de cytokines et participent à la clairance du SNC. Dans les maladies comme Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique, il a été montré un lien fonctionnel entre les microglies et les lymphocytes (Appel et al., 2010). Les deux types cellulaires vont participer à la réaction pro-inflammatoire conduisant à un déséquilibre en faveur de la neurodégénérescence. Il a été montré dans un modèle murin que l’injection de lymphocyte T régulateur (Treg), sous population de lymphocyte T CD4 ayant un pouvoir immunosuppressif, tend à diminuer la neuroinflammation et la dégénérescence des neurones dopaminergiques (Reynolds et al., 2007). Il reste à savoir si la modulation de la neuroinflammation par des stratégies thérapeutiques peut avoir des répercussions sur la sévérité des symptômes ou l’avancement de la maladie.

Modulation de la neuroinflammation par des stratégies thérapeutiques adéquates

Grâce à des marquages immunologiques sur des coupes de cerveau post-mortem provenant de patients Parkinsoniens, une infiltration lymphocytaire a été mis en évidence (Brochard et al., 2008). Les lymphocytes vont permettre d’augmenter la réaction inflammatoire avec la sécrétion de cytokines et participent à la clairance du SNC. Dans les maladies comme Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique, il a été montré un lien fonctionnel entre les microglies et les lymphocytes (Appel et al., 2010). Les deux types cellulaires vont participer à la réaction pro-inflammatoire conduisant à un déséquilibre en faveur de la neurodégénérescence. Il a été montré dans un modèle murin que l’injection de lymphocyte T régulateur (Treg), sous population de lymphocyte T CD4 ayant un pouvoir immunosuppressif, tend à diminuer la neuroinflammation et la dégénérescence des neurones dopaminergiques (Reynolds et al., 2007). Il reste à savoir si la modulation de la neuroinflammation par des stratégies thérapeutiques peut avoir des répercussions sur la sévérité des symptômes ou l’avancement de la maladie.
Figure 1. Interaction tripartite entre les Neurones, la Glie et les Lymphocytes T. Schéma de l’interaction entre les neurones, la Glie et les Lymphocytes T dans la maladie de Parkinson. Tout d’abord, le neurone endommagé va émettre des signaux permettant d’activer la microglie (1) de manière qu’elle adopte une forme amiboïde et dégrade ce dernier (2). Une fois activée, la microglie va aussi libérer des cytokines permettant de recruter les lymphocytes T (2’). Après infiltration du cerveau, les lymphocytes T vont interagir avec la microglie via le CMH-II (3) et vont dégrader le neurone (3’). Enfin le neurone va aussi émettre des signaux permettant de recruter les lymphocytes T circulants (4) et amplifier la réponse inflammatoire.

L’inflammation est un acteur majeur dans les maladies neurodégénératives

L’ensemble de ces études montre qu’il y a un rôle précoce et important de l’inflammation dans le développement de la maladie de Parkinson (figure 1). L’inflammation du SNC se traduit par une activation microgliale et un recrutement du système immunitaire adaptatif. La communication entre les deux systèmes immunitaires va induire une réaction pro-inflammatoire intense engendrant un stress oxydatif conduisant à l’auto-alimentation de la boucle de neuroinflammation. Ce mécanisme qui à première vue semble protéger le SNC de cellules endommagées devient au cours du temps délétère pour l’organisme. Une régulation de ce mécanisme pourrait augmenter les conditions de vie des patients. Grâce aux nouvelles technologies comme les cellules souches pluripotentes induites, il est possible de faire de la thérapie cellulaire en modulant l’identité des lymphocytes T. Ces nouvelles découvertes et approches offrent une nouvelle avenue aux stratégies thérapeutiques concernant la maladie de Parkinson.
Bibliographie

  • Acuña, L., Hamadat, S., Corbalán, N.S., González-Lizárraga, F., dos-Santos-Pereira, M., Rocca, J., Sepúlveda Díaz, J., Del-Bel, E., Papy-García, D., Chehín, R.N., et al. (2019). Rifampicin and Its Derivative Rifampicin Quinone Reduce Microglial Inflammatory Responses and Neurodegeneration Induced In Vitro by α-Synuclein Fibrillary Aggregates. Cells 8.

  • Appel, S.H., Beers, D.R., and Henkel, J.S. (2010). T cell-microglial dialogue in Parkinson’s disease and amyotrophic lateral sclerosis: are we listening? Trends in Immunology 31, 7–17.

  • Bartels, A.L., and Leenders, K.L. (2007). Neuroinflammation in the pathophysiology of Parkinson’s disease: Evidence from animal models to human in vivo studies with [11C]-PK11195 PET. Movement Disorders 22, 1852–1856.

  • Brochard, V., Combadière, B., Prigent, A., Laouar, Y., Perrin, A., Beray-Berthat, V., Bonduelle, O., Alvarez-Fischer, D., Callebert, J., Launay, J.-M., et al. (2008). Infiltration of CD4+ lymphocytes into the brain contributes to neurodegeneration in a mouse model of Parkinson disease. J Clin Invest 119.

  • Chorro, L., Suzuki, M., Chin, S.S., Williams, T.M., Snapp, E.L., Odagiu, L., Labrecque, N., and Lauvau, G. (2018). Interleukin 2 modulates thymic-derived regulatory T cell epigenetic landscape. Nat Commun 9.
    Ding, J., Zhang, J., Wang, X., Zhang, L., Jiang, S., Yuan, Y., Li, J., Zhu, L., and Zhang, K. (2017). Relationship between the plasma levels of neurodegenerative proteins and motor subtypes of Parkinson’s disease. J Neural Transm 124, 353–360.

  • Kim, I.Y., O’Reilly, É.J., Hughes, K.C., Gao, X., Schwarzschild, M.A., Hannan, M.T., Betensky, R.A., and Ascherio, A. (2018). Integration of risk factors for Parkinson disease in 2 large longitudinal cohorts. Neurology 90, e1646–e1653.

  • Neher, J.J., Neniskyte, U., Zhao, J.-W., Bal-Price, A., Tolkovsky, A.M., and Brown, G.C. (2011). Inhibition of Microglial Phagocytosis Is Sufficient To Prevent Inflammatory Neuronal Death. The Journal of Immunology 186, 4973–4983.

  • Reynolds, A.D., Banerjee, R., Liu, J., Gendelman, H.E., and Mosley, R.L. (2007). Neuroprotective activities of CD4+CD25+ regulatory T cells in an animal model of Parkinson’s disease. Journal of Leukocyte Biology 82, 1083–1094.

  • Su, X., Maguire-Zeiss, K.A., Giuliano, R., Prifti, L., Venkatesh, K., and Federoff, H.J. (2008). Synuclein activates microglia in a model of Parkinson’s Disease.

  • Neurobiol Aging 29, 1690–1701.
    Wang, Q., Liu, Y., and Zhou, J. (2015). Neuroinflammation in Parkinson’s disease and its potential as therapeutic target. Transl Neurodegener 4, 19.

  • Zhang, W., Phillips, K., Wielgus, A.R., Liu, J., Albertini, A., Zucca, F.A., Faust, R., Qian, S.Y., Miller, D.S., Chignell, C.F., et al. (2011).

  • Neuromelanin Activates Microglia and Induces Degeneration of Dopaminergic Neurons: Implications for Progression of Parkinson’s Disease. Neurotox Res 19, 63–72.

Découvrir d'autres articles